O založení gymnázia v Mikulově se zasloužil olomoucký biskup kardinál František Dietrichštejn a na
jeho popud přišlo přímo z Itálie v červnu 1631 osm členů řádu piaristů, kteří začali psát historii školy.
V 19. století prosadili piaristé zakládání filozofických učilišť jako mezičlánku mezi gymnáziem a
univerzitou a do Mikulova tak zamířilo mnoho studentů z Brna, Olomouce, ale i Slovenska. Ve škole
byla rovněž vybudována cenná knihovna. Na konci 19. století byla škola předána do státní správy a
roku 1900 odešel poslední piarista. Během války škola existovala, nicméně studentů ubývalo a české
gymnázium bylo obnoveno v roce 1945. V novém tisíciletí byla škola rekonstruována a roku 2011
spojena se střední odbornou školou a učilištěm. Mezi nejvýznamnější absolventy školy patří
hudebníci Jan Antonín Brosmann a Šimon Kalous, matematik Kasián Halaša, astronom Oktavius Šofka
(zřídil na gymnáziu hvězdárnu), Karl Renner či biolog Jan Evangelista Purkyně.